河南快三

河南快三 　　中文摘要: 本论文以手性的金鸡纳碱衍生物为催化剂，研究了不同的亲核试剂对水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯的不对称Michael加成-缩酮化串联环化反应，构建了一系列具有潜在生物活性的手性缩酮骨架化合物。

河南快三 　　论文的第一部分工作，河南快三研究了手性有机小分子催化的不对称Michael加成-缩酮化反应。河南快三以水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯与吡唑啉酮为反应底物，通过手性金鸡纳碱衍生物催化的不对称Micheal加成以及连续的有机催化剂催化的分子内缩酮化反应，最终构建了杂环缩酮化合物。

　　论文的第二部分工作，河南快三针对第一部分的反应优化了实验条件，主要是对催化剂进行了筛选，使反应达到了优秀的产率及对映体选择性。

　　论文的第三部分工作，河南快三从第二部分催化剂筛选的结果出发，分析并优化出了一种可以提高反应对映选择性的催化剂。

河南快三 　　关键词: 不对称Micheal加成，对映选择性，缩酮骨架，有机催化，金鸡纳碱衍生催化剂

河南快三 　　第一章 引言

　　1.1 金鸡纳碱催化剂

　　金鸡纳碱是从金鸡纳树树皮中提取的一种生物碱。这种生物碱在医学中有着非常广泛的应用，其中最常见的一种天然金鸡纳碱奎宁能够治疗疟疾;其他金鸡纳碱在抗癌药物、止痛剂、杀菌剂、杀虫剂和抗菌剂等之中也有着非常重要的作用[1]。而由于金鸡纳碱衍生物易于修饰、容易获得、催化效率高等优点，已经成为了最为常用的有机小分子催化剂之一。

　　目前应用最广泛的天然金鸡纳碱有奎宁、奎宁丁、辛可宁、辛可宁丁四种(如图1-1)[2,3]。这四种天然金鸡纳碱两两互为非对应异构体，在实际催化中可以分别获得一组构型相反的对映异构体产物，因此在不对称催化中起着非常重要的作用。除了天然的金鸡纳碱，常用作催化剂的金鸡纳碱衍生物的结构还有以下几种类型(如图1-2): (1)C-6'位OH 取代的金鸡纳生物碱;(2)C-9位硫脲取代的金鸡纳生物碱;(3)C-9位方酰胺取代的金鸡纳生物碱;(4)C-9位取代的金鸡纳伯胺类等[4]。

河南快三 　　2011年，Jiang课题组报道了用金鸡纳硫脲催化剂催化叔丁基硫醇对1,4-二羰基丁-2-烯(包括(E)-4-氧代-4-芳基丁烯酰胺和(E)-4-氧代-4-芳基丁烯酮)的迈克尔加成(图 1-3)，以高区域选择性和对映选择性(高达98%ee)合成了一系列手性磺基取代的α-立体异构酰胺和酮。该反应为酰胺和酮基的手性含硫中心的构建提供了新的途径，是有机催化的对硫取代的α-立体异构酰胺和酮的对映选择性合成的第一个例子[5]。

河南快三 　　2013年，Zhang课题组在奎宁的C-3位引入了含F的取代基，用来催化α-氟-β-酮酯与马来酰亚胺的迈克尔加成反应(图1-4)，以提供两个相邻的手性中心。反应得到88%的产率，>20:1的非对映选择性及87%的ee值。值得注意的是，该过程可以通过可回收的氟金鸡纳生物碱高效催化，该生物碱可以通过氟固相萃取以高收率和高纯度回收[6]。

　　2014年，Singh课题组报道了辛可宁丁衍生的叔胺硫脲催化剂催化的杂环活化烯烃对不饱和烯酮的Michael加成反应(图1-5)，能够以95%的产率，大于99:1的非对映选择性，大于99%的对映选择性得到目标化合物[7]。

河南快三 　　2015年，林文伟课题组报道了奎宁丁衍生的叔胺硫脲催化剂催化的不饱和环状酰胺对不饱和烯酮或者不饱和烯酯的亲核加成反应(图1-6)，能够以99%的产率，大于25:1的非对映选择性，大于95%的对映选择性得到目标化合物[8]。

河南快三 　　图1-6: 奎宁丁衍生的叔胺硫脲催化的不饱和环状酰胺对不饱和烯酮或者不饱和烯酯的亲核加成反应

河南快三 　　2018年，Wang小组使用在C-6’位置插入大位阻三异丙基硅基取代基的金鸡纳碱衍生物，催化吡唑酮和烯炔酮之间不对称的迈克尔加成反应(图1-7)，经过一步联稀中间体并进一步环化生成对映异构的吡喃并吡唑。在-30℃的条件下，该反应可以达到95%的产率以及92%的ee值。他们发现在C-6’号位插入硅氧取代基的奎宁容易制备，且甲硅烷基的大位阻使其拥有了很强的对映体选择性[9]。

　　图1-7: 三异丙基硅基取代金鸡纳碱衍生物催化吡唑酮和烯炔酮之间不对称的迈克尔加成反应

　　1.2 杂环缩酮[3.3.1]骨架化合物

　　自然界中存在许多具有生物活性并且具有复杂结构的天然化合物，这激发着科学家们寻找策略来合成、修饰这些化合物[10-11]。其中特别吸引人的是含有杂环缩酮结构的化合物，比如杂环缩酮[3.3.1]骨架化合物，这类化合物在植物中广泛存在，并且有着重要的生物活性。例如含有缩酮结构的血竭黄烷可以治疗跌打肿痛，内伤瘀痛，也可治疗风湿病。黄麻素B拥有显著的消炎和抗肿瘤作用。原花青素具有多种生物功能，可以应用于食品、化妆品行业，并且有显著的抗氧化、抗肿瘤、预防心脑血管等方面的作用(图1-8)[12-16]。本章将首先合成杂环缩酮[3.3.1]骨架化合物反应进行简述。

　　图1-8: 具有代表性的天然产物

河南快三 　　2012年，Reissig课题组报道了手性铱催化的不饱和酮的氢化反应，随后又高产率、高对映选择性的生成了螺环缩酮化合物(图1-9)[17]。

　　图1-9: 手性铱催化的不饱和酮的氢化反应

　　2013年，吴安心课题组报道了邻羟基苯基不饱和酮分别于与4-羟基香豆素、2-羟基-1,4-萘醌、1,3-环己二酮在无催化剂参与的情况下高效的合成缩酮[3.3.1]骨架化合物(图1-10)[18]。

　　图1-10: 邻羟基苯基不饱和酮与4-羟基香豆素、2-羟基-1,4-萘醌、1,3-环己二酮合成缩酮骨架化合物

　　2013年，施敏课题做报道了手性钯催化的邻羟基苯硼酸与邻羟基苯基不饱和酮串联环化反应，以最高97%的收率，和98%的对映选择性得到缩酮产物(图1-11)[19]。

　　图1-11: 手性钯催化的邻羟基苯基不饱和酮与邻羟基苯硼酸串联环化反应

　　2013年，尹国栋课题报道了三氟甲磺酸银作为催化剂，萘酚及取代的苯酚对邻羟基苯基不饱和酮的傅克/缩酮化串联环化反应，一锅法得到2,8-二氧杂双环[3.3.1]缩酮化合物(图1-12)[20]。

　　图1-12: 萘酚及取代的苯酚对邻羟基苯基不饱和酮的傅克/缩酮化串联环化反应

　　2014年, Atmakur课题组报道了在对二甲苯做溶剂, 回流条件下, 三氟甲基取代的吡唑啉酮邻羟基苯基不饱和酮的串联环化反应, 构建了缩酮化合物, 其中三氟甲基起到了重要作用(图1-13)[21]。

　　图1-13: 三氟甲基取代的吡唑啉酮邻羟基苯基不饱和酮的串联环化反应

河南快三 　　第二章 立题思想

　　2014年, Atmakur课题组报道了三氟甲基取代的吡唑啉酮与邻羟基苯基不饱和酮的串联环化反应，构建了缩酮化骨架合物(图1-13)[21]。虽然该反应底物的应用范围比较窄，而且是一种非手性的反应，但还是为河南快三构建立体选择性的缩酮化合物提供了思路。

河南快三 　　2017年，河南快三课题组报道了3-吡咯羟吲哚与水杨醛衍生的不饱和酮酸酯的Michael-Hemiketalization-Oxa-Pictet?Spengler反应[22]，其中酚羟基是个很好的亲核试剂，很容易对自身的羰基进行进攻。由此河南快三设想，吡唑啉酮与水杨醛衍生的不饱和酮酸酯应该也可以先进行一步不对称Micheal加成，进而再发生缩酮化反应，最终构建缩酮骨架化合物。基于这些因素的考虑，河南快三设计了如下体系进行考察(图2-1)。

　　图2-1: 设计反应路径

　　第三章 实验部分

　　3.1 不对称Michael加成-缩酮化反应

　　河南快三根据先前的设想，以水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯与吡唑啉酮为模板底物，金鸡纳碱衍生物及双三氟甲基亚磺酰胺作为催化剂，甲苯作为溶剂，探究吡唑啉酮与水杨醛衍生的不饱和酮酸酯构建缩酮骨架化合物的可行性。其中第一步使用金鸡纳碱催化剂使底物进行一步Michael加成，之后双三氟甲基亚磺酰胺催化第一步产物进行自身缩酮环化。

　　3.1.1 仪器

　　旋光度: 由仪器Autopol IV automatic polarimeter 测定，波长598 nm (Na D line);

河南快三 　　1H NMR和13C NMR的测定: 由Varian UNITY INOVA 400 MHz型核磁共振仪测定 (溶剂用d-CDCl3);

河南快三 　　对映选择性由Agilent Technologies 1200系列高效液相色谱仪测定，测定在手性色谱柱上进行，流动相为正己烷-异丙醇，据不同分析对象溶剂比例有所变化;色谱数据由Agilent Technologies工作站分析采集。

　　质谱: 由仪器Micromass TOF-MS测定;

河南快三 　　3.1.2 试剂

河南快三 　　实验所用的试剂全部为化学纯或者分析纯，未经过无水处理。无水溶剂在使用前按标准程序进行纯化。

河南快三 　　3.1.3 实验操作

河南快三 　　称取水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯1(15.24mg, 0.06mmol)、吡唑啉酮2(11.80mg, 0.05mmol)及奎宁丁3(1.62mg, 0.005mmol, 10mol%)置于试管中，用0.5mL甲苯溶解，室温下反应7h，直到反应完全。之后再向试管中加入双三氟甲基亚磺酰胺4(Tf2NH，9.00μL，0.1mmol)，升温到80℃反应约30min至反应完全。减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯=3/1柱层析分离，得到白色固体5。

　　3.1.4 产物5的结构表征

　　Ethyl-(5S,11S)-9-chloro-1,3-diphenyl-3,11-dihydro-5,11-methanobenzo[7,8][1,3]di

河南快三 　　oxocino[4,5-c]pyrazole-5-carboxylate 14aa

河南快三 　　White solid; mp 138–139 °C; 95% yield, >20:1 dr, 84% ee [Daicel Chiralcel IC-H, hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL?min–1, λ = 254.4 nm, t (major) = 5.754, t (minor) = 10.672]; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.91 – 7.80 (m, 4H), 7.54 – 7.47 (m, 2H), 7.46 – 7.39 (m, 1H), 7.28 – 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (qd, J = 7.1, 4.3 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 2.67 – 2.31 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 165.73, 149.92, 147.72, 146.94, 138.31, 133.31, 129.16, 128.86, 128.54, 128.49, 128.23, 127.25, 127.21, 126,57, 126.39, 120.66, 118.45, 100.58, 98.34, 63.16, 29.32, 26.95, 14.20.

河南快三 　　3.2 实验条件的筛选

　　得到目标产物后，河南快三重点考察了不同的催化剂对于反应的活性和选择性的影响(表3-1)。河南快三发现当使用Ⅰ 、Ⅱ两种构型相反的带间二三氟甲基苯基硫脲基团的金鸡纳碱衍生物催化剂时，虽能得到80%以上的不错的产率，以及大于20:1的dr值，但是对映选择性只能达到比较低的水平。与此同时，Ⅲ-Ⅷ六种带硫脲或方酰胺官能团的催化剂结果也很类似，虽然都能以不错的产率和大于20:1的非对映选择性得到目标产物，ee值都没有达到50%。而当河南快三把催化剂换成Ⅸ这种天然的金鸡纳碱之一奎宁丁时，所得产物的对映体选择性得到了很大的提升，以93%的产率，大于20:1的非对映选择性和71%的ee值得到了目标产物。于是河南快三在Ⅸ的奎宁丁骨架的基础上，衍生出催化剂Ⅹ-XIII。河南快三发现，当催化剂Ⅹ、Ⅻ奎宁骨架上C-3号位取代基上的双键被还原成单键时(催化剂Ⅺ、XIII)，反应的产率和对映体选择性都会相应的降低。这说明C-3号位的双键对于该反应的活性和选择性有着一定的积极作用。Ⅻ这种在C-9号位的羟基用较大位阻的萘苄基保护的催化剂，在催化活性与选择性方面都表现出了最优秀的结果，以95%的产率，大于20:1的非对映选择性以及84%的ee值得到了目标产物5。

　　[a] Unless otherwise noted, reactions were carried out with 1a (0.05 mmol), 2a (0.06 mmol, 2 equiv), cat. (10 mol%) in corresponding solvent (0.5 mL) at 25 °C. [b] Isolated yield. [c] Determined by 1H NMR analysis. [d] Determined by chiral HPLC.

　　另外值得注意的是，对比催化剂Ⅹ与Ⅻ，河南快三发现随着C-9号位上取代基位阻的增大，反应的结果有了一个明显的提高。据此河南快三推测，如果进一步增大C-9号位取代基的位阻，比如将萘苄基换成蒽苄基，反应的产率和对映体选择性有可能会进一步提高。因此河南快三对催化剂进行了优化，合成了一种C-9号位的羟基被蒽苄基保护的奎宁丁衍生物催化剂。

　　3.3 催化剂的合成

河南快三 　　在进行相关文献的查阅和学习后，河南快三发现当金鸡纳碱衍生物 C-9-OH 被大基团取代时，会增加反应过渡态中间体的刚性和稳定性，从而会得到很好的立体化学控制结果，而此类催化剂中的羟基又对催化活性起着至关重要的作用[23]，因此河南快三将C-6号位的甲氧基中的甲基切断，得到一种6-羟基-9-蒽苄氧 基的奎宁丁衍生物。

　　河南快三首先以实验室现有的9-蒽醛为原料，制备了取代基前体9-氯甲基蒽。9-蒽醛的醛基在硼氢化钠作用下还原成羟基，得到产物9-蒽醇，随后又使用SOCl2将9-蒽醇中的羟基取代成-Cl，得到产物9-氯甲基蒽。接下来用NaH拔去奎宁丁 C-9号位的H，并投入9-氯甲基蒽将蒽苄基接到该位置，最后使用NaSEt切掉C-6位甲氧基，得到最终产物。

河南快三 　　3.3.1 实验操作

河南快三 　　在100mL三颈烧瓶中，称取9-蒽醛6(1.0g，5mmol)溶解于12mL甲醇中，在冰水浴下缓慢滴入NaBH4(0.29g,7.5mmol)。随后升温到室温，在磁力搅拌下反应30min，加入去离子水粹灭反应。用乙酸乙酯(10mL)萃取洗涤多次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。减压旋蒸除去溶剂后，将产物以石油醚/乙酸乙酯=4/1为洗脱剂进行柱层析分离，得到黄色固体7(0.95g)，产率94%。

　　称取黄色固体7(0.85g,5mmol)溶解于10mL1,4-二氧六环中，在冰水浴下缓慢滴加SOCl2(2mL,15mmol)。滴加结束后升温到115℃，在磁力搅拌下回流2h。随后冷却到室温，加入足量去离子水粹灭，同时会观察到有大量棕色固体析出。抽滤收集所得的棕色固体，得到粗产物8(0.86g)。该产物可不经过进一步纯化直接投料应用到下一步转化中。

　　称取奎宁丁3(544mg,1.68mmol)在N2环境下溶解于4mL干燥的DMF中，在冰水浴下缓慢加入NaH(200mg,57%,4.7mmol)。室温下搅拌2h，随后缓慢加入粗产物8(400mg,68mmol),室温下搅拌过夜。待反应物完全消耗后，缓慢加入10mL盐水粹灭。使用20mL乙酸乙酯萃取该体系，5×10mL去离子水洗有机相，收集并用无水硫酸钠干燥。减压旋蒸除去溶剂并将产物以乙酸乙酯/甲醇=25/1为洗脱剂进行柱层析分离，得到黄色固体9(0.44g)，产率51%。

　　称取氢化钠(400mg，10mmol)在N2环境下溶解于10mL干燥的DMF中，在冰水浴下缓慢滴入乙硫醇(0.67mL,9mmol)。滴加完成后，在室温下搅拌30min，得到乙硫醇钠。直接向体系中加入上一步黄色固体9(0.44g,1.09mmol),升温到110℃，搅拌9h。反应结束后将体系冷却到室温，依次加入10mL饱和氯化铵溶液和10mL去离子水。使用浓盐酸调节体系pH值到2，用2×15mL乙酸乙酯洗净水相，并用浓氨水调节水相pH到8。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取并收集有机相，无水硫酸钠干燥。减压旋蒸除去溶剂并将产物以二氯甲烷/乙醇=35/1为洗脱剂进行柱层析分离，得到黄色固体10(0.27g)，产率61%。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ=1.56-1.73 (m, 1H), 2.03-2.19 (m, 2H), 2.87-3.12 (m, 2H), 3.52 (br, 1H), 3.65-3.77 (m, 2H), 4.03-4.24 (m, 1H), 4.34-4.56 (m, 1H), 5.29-5.51 (m, 4H), 6.03 (br, 2H), 7.35-7.64 (m, 6H), 7.66-7.88 (s, 1H), 7.92-8.03 (s, 2H), 8.05-8.10 (s, 1H), 8.16-8.34 (s, 2H), 8.42-8.53 (s, 1H), 8.69-8.88 (s, 1H). 该产物仍有待使用其他表征方法进一步确认。

　　第四章 结论与展望

河南快三 　　本章主要研究了金鸡纳碱衍生物催化剂催化的β,γ-不饱和α-酮酸酯与吡唑啉酮的不对称Michael加成-缩酮化串联环化反应，以优良的产率和比较高的对映选择性的合成了杂环缩酮[3.3.1]骨架的化合物，并对反应条件进行了筛选。同时，河南快三以该反应的结果为出发点，设计并合成出了一种新型大位阻基团取代的奎宁丁衍生物催化剂，设想该催化剂能使反应得到更优秀的对映体选择性。下一步河南快三将把设计好的催化剂应用到β,γ-不饱和α-酮酸酯与吡唑啉酮的反应中，预期能够进一步提高反应的产率以及对映体选择性。